Malalties rares: un repte per a les famílies, per als hospitals i per a la societat

El diagnòstic d’una malaltia minoritària pot trigar de mitjana 5 anys, una espera que, en molts casos, no condueix a una solució immediata: el 95 % d’aquestes patologies encara no tenen cura. A la recerca de respostes per als més de 3 milions de persones que les pateixen a Espanya, parlem amb el director gerent de l’Hospital Sant Joan de Déu, un dels centres de referència europeus en el diagnòstic i el tractament de les malalties rares, i amb dos investigadors que reben el suport de les convocatòries CaixaResearch d’Investigació en Salut i CaixaImpulse d’Innovació en Salut per fer llum sobre un camp en el qual encara queda molt per saber. 

Les malalties rares són patologies poc freqüents que afecten menys de 5 persones per cada 10.000 habitants. Actualment n’hi ha més de 7.000 d’identificades —se’n descriuen de noves cada any— i es calcula que, al món, uns 300 milions de persones conviuen amb una malaltia rara. La gran majoria, fins al 95 %, no tenen encara tractament farmacològic específic ni cura. 

Segons la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), els pacients poden trigar fins a 5 anys a tenir un diagnòstic del que els passa. En el 20 % dels casos poden passar més de 10 anys. I quan arriba aquest moment, l’impacte és brutal, tant per a la persona que està malalta com per a la seva família. 

Segons explica el doctor Manel del Castillo, director gerent de l’Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, «són pocs els hospitals preparats per atendre els pacients afectats per una malaltia rara. Quan arriba el diagnòstic, la majoria de famílies s’han de traslladar de ciutat per seguir el tractament, cosa que els allunya de la seva xarxa familiar i els complica encara més la gestió de tota la situació que estan vivint».

En el 80 % dels pacients la malaltia debuta en edat pediàtrica. A més, la majoria de malalties rares són cròniques i degeneratives, i provoquen un alt grau de dependència. «Parlem de patologies molt greus; de fet, actualment, 1 de cada 3 infants afectats per aquestes malalties no arriba als 5 anys d’edat», assegura Del Castillo, l’hospital del qual és el referent espanyol més important en l’atenció d’aquestes patologies en infants. 

En les malalties minoritàries, el desenvolupament de projectes de recerca va més enllà d’aconseguir el resultat científic. Els avanços influeixen enormement en la qualitat i l’esperança de vida dels pacients i, a més, aporten informació i suport a les famílies un cop reben el diagnòstic. En aquest reportatge coneixerem dos projectes que busquen projectar llum sobre dues d’aquestes malalties. 

Atàxia de Friedreich: una possible cura

Les atàxies són un grup molt ampli i heterogeni de malalties neurodegeneratives poc freqüents que afecten de manera preferent el cerebel, la medul·la espinal i els nervis que controlen les contraccions musculars, i per tant, el moviment de les extremitats. Una de les més freqüents és l’atàxia de Friedreich, causada per una alteració genètica que provoca neurodegeneració severa progressiva, afectació cardíaca i problemes de moviment. 

Tal com explica Antoni Matilla, investigador de l’Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP) i cofundador de l’empresa Biointaxis SL, el projecte de la qual ha rebut dos ajuts de CaixaImpulse d’Innovació en Salut, «la malaltia debuta de manera variable en la infància o en l’adolescència segons el pacient. La persona afectada comença a notar falta de sensibilitat a les cames, té dificultats per caminar, s’entrebanca, cau i és llavors que va a veure el neuròleg. Davant d’aquesta descoordinació motriu, el neuròleg pot sol·licitar un diagnòstic genètic per confirmar les sospites d’atàxia», detalla. 

L’atàxia de Friedreich és causada per una mutació del gen FXN, que és al cromosoma 9. Aquesta mutació condueix a una deficiència en la producció d’una proteïna anomenada frataxina, que és essencial per a la funció normal de les cèl·lules. Aquesta deficiència, al seu torn, provoca una acumulació alta i tòxica de ferro dins de les cèl·lules que causa dany cel·lular i disfunció mitocondrial. 

Des de fa més de 10 anys, l’equip del doctor Matilla treballa per dissenyar seqüències d’ADN virals que substitueixin les danyades. «Hem dissenyat una estratègia per reemplaçar els nivells de la proteïna frataxina utilitzant un virus ADN associat recombinant al qual hem tret totes les seqüències que podrien ser tòxiques o anòmales per poder distribuir d’aquesta manera la proteïna que ens interessa», explica. 

La validació de la seguretat d’aquest fàrmac és en mans de Biointaxis, spin-off de l’IGTP establerta el 2018 que n’ha liderat la fase preclínica —prèvia a l’estudi en humans—, la qual va concloure l’any passat. Els experts estan molt satisfets dels resultats obtinguts i preveuen que podran començar els assaigs clínics en humans el 2026. «El compost BTX-101, basat en virus adenoassociats (AAV), ha obtingut uns resultats excel·lents en dos models de ratolí, amb recuperació en gairebé el 90 % dels casos, tant en la fase aguda com en la fase crònica de la malaltia», destaca Matilla. Més recentment, els científics de Biointaxis n’han demostrat la viabilitat i la seguretat en primats no humans. 

Per tant, afegeix aquest expert, «amb els resultats que tenim fins ara, parlem d’una teràpia totalment curativa. D’una banda, podrem prevenir que els pacients desenvolupin la malaltia i, de l’altra, en els que ja la tenen, milloraríem moltíssim el maneig dels símptomes i, per tant, la qualitat de vida». 

Cap a una millor comprensió de la malaltia d’Alexander

La malaltia d’Alexander és una malaltia rara que s’inclou dins de les leucodistròfies, que es caracteritzen per la destrucció de les beines de mielina que protegeixen les fibres nervioses i permeten que els impulsos nerviosos es transmetin de manera ràpida i normal. Aquest trastorn es deu a mutacions en la proteïna àcida fibril·lar glial (GFAP), que és als astròcits, un tipus de cèl·lules que són essencials per al funcionament correcte del sistema nerviós central. 

Els símptomes varien segons el tipus de mutació i l’edat del pacient. Tanmateix, hi ha alguns signes i símptomes que poden ajudar a reconèixer l’afecció, com ara retards en el desenvolupament en nadons i infants, convulsions, espasticitat, atàxia (pèrdua de coordinació i equilibri), dificultats en la parla i el llenguatge, i fins i tot macrocefàlia o hidrocefàlia. Tal com explica la investigadora Dolores Pérez-Sala, «l’edat d’aparició dels símptomes en la malaltia d’Alexander és molt variable, des de pocs mesos de vida fins a edats bastant avançades. En general, el pronòstic és pitjor com més aviat es manifesta la malaltia». 

Les tècniques diagnòstiques han millorat els últims anys, per la qual cosa cada vegada es podran detectar més casos d’aquesta malaltia. «En adults poden aparèixer símptomes lleus o inespecífics que es confonen amb símptomes d’altres malalties neurodegeneratives. Gràcies als avanços recents, ara es poden diagnosticar com a malaltia d’Alexander alguns trastorns la causa dels quals era abans desconeguda», recalca. 

L’equip del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas del CSIC, liderat per Pérez-Sala i que ha rebut un ajut de CaixaResearch d’Investigació en Salut, està desenvolupant un projecte en col·laboració amb grups d’investigació nacionals i internacionals amb el qual vol dilucidar de quina manera les mutacions de GFAP arriben a causar danys importants tant en els astròcits com en les neurones. 

Tal com apunta la investigadora, «hem obtingut resultats que indiquen que hi ha una pertorbació de moltes de les funcions de l’astròcit i una menor resistència a l’estrès. Amb això hem validat la hipòtesi inicial: la mutació de la GFAP dona lloc a un dany cel·lular, però alhora el dany cel·lular deteriora encara més la proteïna mutant». Ara han començat a assajar possibles estratègies protectores per a les alteracions que han identificat, en primer lloc fent servir models cel·lulars i a continuació models de més complexitat. 

Els primers resultats proporcionen una explicació molecular d’algunes de les característiques de l’evolució de la malaltia, com explica Pérez-Sala: «Es produeix un empitjorament de l’evolució de la malaltia quan el pacient pateix un estrès intens que afecta el seu cervell, per exemple, una febre molt alta, un traumatisme cranioencefàlic, etc.». 

Gràcies a aquest estudi també es podran comprendre millor els mecanismes implicats en altres malalties neurodegeneratives freqüents. «La malaltia d’Alexander comparteix diverses característiques amb malalties com l’Alzheimer o l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i fins i tot amb els problemes derivats de traumatismes o accidents cerebrovasculars. Per això esperem que els nostres descobriments també puguin ser útils en la lluita contra aquestes malalties», preveu l’experta. 

Tot i que el tractament actual d’aquesta malaltia és fonamentalment simptomàtic en funció de cada pacient, actualment s’està desenvolupant un assaig clínic amb un fàrmac experimental dissenyat per inhibir la producció de GFAP que en fases preclíniques ha donat resultats molt prometedors. «L’objectiu és reduir els nivells de la proteïna anòmala per evitar que deteriori tant la funció de la cèl·lula. S’espera conèixer-ne els resultats, almenys sobre la seguretat del fàrmac, cap a finals d’aquest any», desvela Pérez-Sala. 

El repte de la recerca

Els experts coincideixen que investigar les malalties rares suposa tot un repte. Segons el parer de Matilla, «l’obstacle principal que ens trobem per avançar en el diagnòstic i el tractament de les malalties minoritàries és el finançament. Afortunadament, crec que cada vegada hi ha més empreses farmacèutiques que aposten per desenvolupar fàrmacs i teràpies contra les malalties rares. Però el finançament per a investigació encara no és al nivell d’altres patologies molt més comunes, com el VIH o el càncer». 

Com explica Del Castillo, «la investigació és fonamental per aconseguir diagnòstics més ràpids i per millorar els tractaments. Per això cal talent, espais i recursos econòmics, per la qual cosa la col·laboració amb la Fundació ”la Caixa” és fonamental per continuar avançant en aquest camp». 

Els últims 10 anys, la Fundació ”la Caixa” ha donat suport a més de 45 projectes de recerca i innovació en malalties rares. A més, recentment ha destinat 7,5 milions d’euros a impulsar la recerca de l’Hospital Sant Joan de Déu en malalties minoritàries pediàtriques. Aquesta aliança té un doble objectiu: millorar el diagnòstic amb tècniques d’aprenentatge automàtic (machine learning)i intel·ligència artificial per agrupar i analitzar grans conjunts de dades, i facilitar d’aquesta manera la investigació de nous tractaments. 

A més de la necessitat de millorar els recursos, Pérez-Sala reconeix que la baixa incidència d’aquestes malalties entre la població pot comportar una dificultat a l’hora de disposar d’un nombre suficient de dades. «També és complicat desenvolupar models experimentals adequats, sobretot en els casos en què no es coneix la causa de la malaltia o si es tracta de malalties multifactorials, cosa que implica un repte addicional a l’hora de trobar possibles tractaments». 

Per a Del Castillo, si volem que el futur d’aquestes patologies sigui millor que el present, «hem d’aconseguir centres integrats, que ofereixin una atenció més global als pacients; centres més translacionals, que siguin capaços de treballar en l’assistència i la investigació de manera conjunta; i centres més cooperatius, que incorporin a la cerca de solucions el conjunt de la societat, altres centres d’investigació i les famílies».