El futur de l’abordatge del càncer de mama

El càncer de mama és un dels tumors més prevalents al món. Una de cada vuit dones experimenta un càncer de mama al llarg de la seva vida. La comprensió biològica del tumor de mama aporta informació sobre com es comportarà en el futur depenent del tipus o subtipus que sigui. Això, juntament amb els avenços en immunoteràpia per al càncer de mama més agressiu, el triple negatiu, i en el coneixement de la metàstasi, està marcant actualment les línies que s’han de seguir en el tractament d’aquesta malaltia. 

La mortalitat per càncer de mama ha disminuït considerablement els últims anys gràcies al diagnòstic precoç i a la millora dels tractaments. De fet, segons dades del Grup Espanyol de Recerca en Càncer de Mama (GEICAM), l’índex de supervivència global arriba avui dia al 85 %. Però el càncer de mama continua sent un dels tumors detectats més sovint al món i, al nostre país, el més freqüent entre les dones. Per això és tan important la investigació clínica i translacional de cara a millorar la supervivència de les pacients que tenen aquesta malaltia. 

Tal com explica la doctora Eva González Suárez, investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), «el tractament del càncer de mama ha experimentat canvis dràstics durant els últims anys. Probablement és el tumor en què s’han fet més avenços gràcies a tota la recerca i la inversió de coneixement que s’hi ha dedicat. Els últims anys hem assistit a canvis fonamentals en l’abordatge d’aquesta malaltia gràcies al fet que ara l’entenem molt millor. A més, sabem que el càncer de mama no és una malaltia única, sinó que en realitat n’hi ha moltes de diferents, cadascuna amb una sèrie de característiques específiques». 

Avançar en el coneixement de la biologia d’aquest tipus de càncer ha fet possible disposar d’opcions cada cop més precises que han desembocat en una millora del pronòstic per a les pacients. Des del diagnòstic fins als tractaments i el seguiment posterior de la malaltia, la innovació ha tingut un paper fonamental a l’hora de saber com evoluciona la malaltia i oferir a cada etapa l’opció més adequada. «Saber com es comportarà en el futur el tumor depenent del tipus o subtipus que sigui està marcant actualment la línia que s’ha de seguir en el tractament d’aquesta malaltia», afirma l’experta. 

Metàstasi: causa principal de mortalitat

Entre els esforços investigadors dels darrers anys destaquen els avenços que s’han fet cap a un millor coneixement de les bases moleculars de la metàstasi. Aquesta té lloc quan les cèl·lules canceroses es desprenen del tumor original de la mama i colonitzen altres parts del cos. Es tracta de la causa principal de mortalitat en les pacients amb càncer de mama. El doctor en biomedicina i investigador en oncologia de l’Hospital del Mar Research Institute Toni Celià-Terrassa, el projecte del qual ha rebut diversos ajuts de les convocatòries CaixaResearch, considera que avui dia un dels reptes principals és «entendre molt bé la immunologia de la metàstasi, no solament del tumor al lloc on apareix, que és la mama, sinó quan aquestes cèl·lules es disseminen a altres òrgans; entendre que a cada òrgan hi ha un sistema immunitari i, per tant, com el càncer de mama evita la interacció amb el sistema immunitari, amb la finalitat de desenvolupar teràpies específiques per a la metàstasi».

Un estudi en aquest àmbit, liderat pel laboratori de l’investigador Roger Gomis a l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona i amb finançament de la convocatòria CaixaResearch d’Investigació en Salut, ha revelat el mecanisme pel qual la proteïna MAF augmenta el risc de metàstasi en pacients amb càncer de mama. Aquest enzim interactua amb el receptor d’estrògens alterant-ne la funció i afavorint la propagació de la malaltia. La rellevància d’aquest descobriment és enorme perquè la proteïna MAF és clau en l’origen de les metàstasis i es podria desactivar farmacològicament.   

Cal tenir en compte que, avui dia, en els casos en què el tumor queda localitzat a la mama, les taxes de supervivència són notablement elevades, ja que ronden el 85 %. Malgrat això, per a les pacients en què el tumor es propaga més enllà del teixit mamari i forma metàstasi, el pronòstic s’agreuja de manera dràstica.  

«La metàstasi no segueix un patró aleatori», afirma el doctor Gomis. «Sobretot en el càncer de mama hormonodependent, la metàstasi primer va a l’os, la qual cosa ja indica que hi ha alguna informació en la cèl·lula tumoral que la dirigeix cap a l’os». Treballs de recerca previs ja havien relacionat la proteïna MAF amb la resistència a un tractament amb bifosfonats utilitzat per prevenir la metàstasi del càncer de mama a l’os. Tal com avança el doctor Gomis, «aquest descobriment representa un pas crític per a una comprensió de com es propaga el càncer de mama que faci possible prevenir el procés de metàstasi, i obre noves oportunitats terapèutiques per a les pacients que no es poden beneficiar del tractament preventiu per evitar que es propagui als ossos».   

Així mateix, a través d’aquesta investigació s’ha desenvolupat el MAF Test, una eina predictiva per a les pacients que tenen la malaltia. «Aquest test de diagnòstic permet identificar les pacients amb més risc de desenvolupar metàstasi a l’os i facilita als oncòlegs la presa de decisions informades sobre el tractament més adequat en cada cas», especifica aquest investigador. 

Immunoteràpia: eficàcia limitada en mama

La immunoteràpia és un dels tractaments amb més potencial per erradicar tumors. Es tracta d’un abordatge terapèutic que consisteix a estimular el propi sistema immune del pacient perquè pugui combatre millor les cèl·lules malignes. Fins ara, en el càncer de mama només està aprovada com a tractament per al càncer més agressiu, el triple negatiu. Fer que la immunoteràpia funcioni obriria una gran porta terapèutica per a la resta dels subtipus de càncer de mama i es convertiria en una opció molt bona en els casos més avançats i amb metàstasi. 

Cal recordar que el càncer de mama metastàtic, malgrat els importants i continus avenços, encara no té cura en la majoria de pacients. «Avui dia, la immunoteràpia en càncer de mama en combinació amb quimioteràpia ha mostrat una taxa de resposta respecte de la quimioteràpia sola del 15 % en el millor dels casos i en pacients avançats (malaltia metastàtica) una prolongació de la supervivència de mesos. Això no deixa de ser un avenç, però molt modest, lluny del que és el desig de la pràctica clínica i necessitat sanitària. Per tant, hem d'entendre millor la biologia de la metàstasi per a esbrinar per què no tenim millors respostes en pacients amb metàstasi, per a dissenyar millors estratègies basades en la inmunoteràpia», afirma el doctor Celià-Terrassa. 

Aquest investigador i el seu equip han desenvolupat una nova nanoteràpia basada en ARN missatger que, combinada amb immunoteràpia, activa el sistema immune de l’organisme i facilita el reconeixement dels antígens presents a les cèl·lules tumorals fent-les visibles i vulnerables, cosa que permet que el sistema immunitari les reconegui i les destrueixi. 

Com explica Celià-Terrassa, en aquest projecte premiat per la convocatòria CaixaImpulse «han comprovat que, malgrat el tractament amb immunoteràpia, hi ha cèl·lules que sobreviuen i tenen la capacitat de generar resistències, un fet vinculat amb la seva capacitat d’ocultar-se del sistema immunitari que els permet evadir la immunoteràpia. Vam veure que aquesta situació es revertia quan s’activava el gen LCOR en aquest tipus de cèl·lules i es posava en marxa la maquinària per ser detectades pel sistema immunitari». A més, aquesta teràpia podria arribar a substituir la quimioteràpia que es combina amb la immunoteràpia.

De moment s’ha validat l’eficàcia d’aquesta teràpia en estudis preclínics. «L’objectiu ara és fer tots els passos necessaris per poder dur a terme el primer assaig clínic en humans, per a la qual cosa en aquesta fase el projecte se centrarà a validar la seguretat del nou tractament en models preclínics. Això es podria portar a la pràctica clínica, fent tots els passos de manera eficient, en uns sis o set anys», incideix Celià-Terrassa. 

En cerca d’una diana immune 

Per tal de millorar l’eficàcia de la immunoteràpia actual en càncer de mama, un equip del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) encapçalat per la doctora Eva González Suárez tracta de generar teràpies per modular la funcionalitat de les cèl·lules mieloides, unes cèl·lules del sistema immunitari que controlen la resposta immune antitumoral. «Al laboratori hem descobert que manipulant la proteïna RANK modifiquem el comportament de les cèl·lules mieloides, i volem entendre com es pot fer de manera òptima per atacar el càncer de mama», explica la investigadora. 

La proteïna RANK té un paper clau en el desenvolupament dels tumors de mama. Aquesta proteïna, que es localitza a la membrana de les cèl·lules, quan s’uneix a la seva parella RANKL envia senyals que estimulen el desenvolupament de la glàndula mamària. El mal funcionament d’aquestes proteïnes condueix a la multiplicació descontrolada d’aquestes cèl·lules i, així, al càncer de mama. 

«Els nostres resultats demostren que la proteïna RANK s’expressa en diversos tipus de càncer de mama, tant en hormonopositius com en triples negatius. Però l’important no és només l’expressió de la proteïna, sinó també l’activació de la seva via de senyalització, per la qual cosa és allà on dirigim els nostres esforços. Per exemple, hem vist que RANK sembla estar més activa o tenir un paper funcional més clau en dones menopàusiques, en les quals una expressió més alta de la proteïna està associada a una supervivència més baixa», matisa. 

L’objectiu d’aquesta investigació, que ha rebut el suport de la convocatòria CaixaResearch d’Investigació en Salut, és desenvolupar tractaments que ataquin no sols les cèl·lules tumorals, sinó també el seu entorn, incloses les cèl·lules mieloides. Els fàrmacs ja existents contra RANK, utilitzats en el tractament de l’osteoporosi des del 2010, podrien tenir efectes en el tumor primari, però també en les metàstasis. «Els resultats del nostre laboratori demostren que els fàrmacs anti RANK prevenen el càncer de mama en grups de dones amb alt risc de desenvolupar-lo, però és important també saber si aquests fàrmacs poden ser curatius una vegada el tumor ja s’ha desenvolupat», afirma la doctora González. 

El projecte ofereix la possibilitat que RANK pugui constituir una nova diana immune en tots els tumors que tenen un component mieloide (les cèl·lules mieloides són cèl·lules immunològiques que regulen la resposta immunitària). «Un dels reptes d’aquest treball és identificar les pacients que es poden beneficiar de tractaments dirigits contra la via de RANK. D’altra banda, hem de generar resultats sòlids, tant en els models animals com en la cohort de pacients, que fonamentin nous assajos clínics necessaris per a l’aprovació del fàrmac com immunomodulador», apunta. 

Càncer de mama en l’embaràs

Les convocatòries CaixaResearch també donen suport a projectes de recerca destinats a una millor detecció de la malaltia. N’és un exemple el projecte liderat per les investigadores Ana Vivancos i Cristina Saura, del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) enfocat a detectar a partir de la llet materna el càncer de mama que s’esdevé durant l’embaràs i el postpart, un tipus de tumor que sol ser diagnosticat en estadis avançats, cosa que n’empitjora el pronòstic.

Se sap que la llet materna de les pacients amb càncer de mama conté ADN derivat de cèl·lules tumorals (o ctADN). Les proves dutes a terme fins ara mostren que a l’ADN aïllat a partir de la llet materna hi ha variants tumorals fins en un 78 % dels casos. 

A partir d’aquest descobriment, les investigadores del VHIO treballen en un assaig clínic amb la participació de més de 5.000 dones per comprovar la idoneïtat d’utilitzar la biòpsia líquida en llet materna com a prova diagnòstica i incloure-la en la pràctica clínica habitual per aconseguir una detecció més primerenca de la malaltia.