Observen a nivell atòmic la «comporta» neuronal per a molècules essencials en l'aprenentatge i la memòria

La proteïna Asc-1 és la via d’entrada (o la de sortida) a les neurones per a aminoàcids que són fonamentals en els processos cognitius. Un nou treball del CNIO, l'IRB Barcelona, la Universitat de Barcelona i el CIBERER en desvetlla ara l’estructura i el mecanisme d’actuació. El descobriment, que es publica a Nature Comunicacions i que ha comptat amb el suport de la Fundació ”la Caixa”, podria ser d’utilitat per al disseny de fàrmacs per a l'esquizofrènia, l'ictus i altres malalties neurològiques.

Aprendre d'una experiència, recordar una anècdota, modificar una actitud… Tot el nostre comportament és el resultat de l'intercanvi de compostos químics entre neurones –els neurotransmissors. Desentranyar què passa exactament a una escala molecular quan les neurones «parlen» entre elles, a les sinapsis, és indispensable per entendre el cervell humà en general i, en particular, per contribuir a solucionar problemes de salut mental.

Un nou estudi ha aconseguit observar i descriure l'estructura d'una proteïna que està present a la membrana de les neurones, una proteïna que actua com una comporta que s'obre i es tanca. Actua com a transportador específic per a determinats aminoàcids essencials per a l'aprenentatge i la memòria. Es tracta de la proteïna Asc1/CD98hc (Asc1 en la forma abreujada).

El treball, publicat a Nature Communications, es una col·laboració amb el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), l’IRB Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) i la Universitat de Barcelona.

L'activitat de la proteïna Asc-1 s'ha relacionat amb diferents tipus de malalties mentals, i conèixer-ne la forma tridimensional permetrà el desenvolupament de nous fàrmacs per a aquestes patologies.

Ho explica el Óscar Llorca, del CNIO: «Modular l'activitat d'Asc-1 pot ser una estratègia terapèutica en afeccions com l'ictus i l'esquizofrènia. La determinació de l'estructura d'Asc-1 en la resolució atòmica és important, perquè pot contribuir en la recerca de compostos que en modifiquin l’activitat».

«La col·laboració entre l'IRB Barcelona, el CNIO i la UB ha estat crucial per desentranyar els misteris d'Asc-1, la qual cosa ens aporta una visió sense precedents de la seva estructura i el seu funcionament. Aquest descobriment no només aporta llum sobre la complexa maquinària cel·lular subjacent en processos cognitius fonamentals, sinó que també ens apropa al desenvolupament d'intervencions terapèutiques més precises per a una gamma de trastorns neurològics», afegeix el Manuel Palacín, cap del laboratori de Transportadors d'Aminoàcids i Malalties de l’IRB Barcelona i catedràtic del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia de la UB.

A més d’Óscar Llorca i de Manuel Palacín, és coautor d'aquest treball Ekaitz Errasti-Murugarren, de la Universitat de Barcelona i el CIBERER. Els primers signants són Josep Rullo-Tubau (IRB Barcelona) i María Martínez Molledo (CNIO).

El finançament procedeix majoritàriament de la Fundació ”la Caixa” i el Ministeri espanyol de Ciència, Innovació i Universitats.

Implicació en malalties neurològiques

Totes les cèl·lules de l'organisme tenen a la seva membrana unes «comportes» per intercanviar substàncies amb el medi exterior: proteïnes que estan contínuament obrint-se i tancant-se segons les necessitats de les cèl·lules. S'obren cap a l'interior, agafen per exemple un aminoàcid i, amb una modificació en la seva forma, l'alliberen obrint-se cap a l'exterior o viceversa.

La proteïna Asc-1 es troba principalment a les neurones de l'hipocamp i a l'escorça cerebral, al cervell. Està especialitzada en introduir i/o treure de la neurona dos aminoàcids fonamentals per a les connexions neuronals (les sinapsis) implicades en l'aprenentatge, la memòria i la plasticitat cerebral –la capacitat del sistema nerviós de modificar els circuits en resposta a nous entorns–.

Les fluctuacions en el subministrament d'aquests aminoàcids (anomenats D-serina i glicina), s'han associat a l'esquizofrènia, els infarts cerebrals, l'ELA i altres malalties neurològiques. Fa temps que s’intenta dissenyar fàrmacs que regulin l’activitat d’Asc-1 per tractar aquestes malalties, però sense èxit. Conèixer detalladament l'estructura atòmica d'Asc-1 aporta informació essencial per aconseguir-ho.

Caçada quan s'obria a l'interior

La proteïna Asc-1 va ser purificada pel Josep Rullo-Tubau, de l'IRB Barcelona, i transferida al CNIO perquè Maria Martínez-Molledo les observés amb criomicroscòpia electrònica i, amb aquestes imatges, pogués determinar l'estructura d'Asc-1 en 3D i alta resolució. En la criomicroscòpia electrònica, les molècules es congelen a alta velocitat i s'observen en microscopis electrònics. Després es fan servir tècniques d'imatge avançades per interpretar-ne la informació.

L'estructura observada mostra Asc-1 quan ha estat atrapada en un estadi en el qual la «comporta» estava oberta cap a l'interior de la cèl·lula, esperant a rebre un aminoàcid per ser transportat.

«A partir de la seva estructura atòmica vam poder predir quines parts de la proteïna semblen ser importants per unir l'aminoàcid que serà transportat, i el possible mecanisme per transportar-lo cap a l'exterior de la cèl·lula», afirma Llorca.

Els grups de Víctor Guallar (Barcelona Supercomputing Center) i de Lucía Díaz (Nostrum Biodiscovery) van realitzar aquestes prediccions sobre el funcionament del transportador, que van ser testades per Rullo-Tubau (IRB Barcelona) mitjançant el mesurament de l'efecte de mutacions específiques a Asc-1, que van ser complementats per Rafael Artuch (Hospital Sant Joan de Déu) i la plataforma científica de Bioestadística i Bioinformàtica de l'IRB Barcelona, que lidera Camille Stephan-Otto Attolini.

Dos modus operandi

Les conclusions contribueixen, a més, a explicar una altra particularitat d'Asc-1. A la resta de la família de transportadors a què pertany, anomenada HAT, només poden transportar un aminoàcid cap a l’interior de la cèl·lula quan en treuen un altre, i viceversa. És a dir, funcionen únicament intercanviant aminoàcids. Asc-1, però, també pot extreure un aminoàcid sense necessitat d'introduir-ne un altre i obrir-se i tancar-se «en buit». Aquest mode d'activitat s'anomena “difusió”.

Els resultats obtinguts sobre l'estructura molecular d'Asc-1 aporten dades per comprendre millor la funció que exerceix cadascun dels modes de transport.