El futuro del abordaje del cáncer de mama

El cáncer de mama es uno de los tumores más prevalentes en el mundo. Una de cada ocho mujeres experimenta un cáncer de mama a lo largo de su vida. La comprensión biológica del tumor de mama aporta información sobre cómo se va a comportar en el futuro dependiendo de su tipo o subtipo. Esto, junto con los avances en inmunoterapia para el cáncer de mama más agresivo, el triple negativo, y en el conocimiento de la metástasis, está marcando actualmente las líneas a seguir en el tratamiento de esta enfermedad. 

La mortalidad por cáncer de mama ha disminuido considerablemente en los últimos años gracias al diagnóstico precoz y a la mejora de los tratamientos. De hecho, según datos del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM), el índice de supervivencia global alcanza hoy en día el 85 %. Pero el cáncer de mama sigue siendo uno de los tumores detectados con mayor frecuencia en el mundo y, en nuestro país, el más frecuente entre las mujeres. De ahí la importancia de la investigación clínica y traslacional para mejorar la supervivencia de las pacientes que sufren esta enfermedad. 

Tal y como explica la doctora Eva González Suárez, investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), «el tratamiento del cáncer de mama ha experimentado cambios drásticos durante los últimos años. Es probablemente el tumor donde se han hecho más avances gracias a toda la investigación y la inversión de conocimiento que se ha llevado a cabo. En los últimos años hemos asistido a cambios fundamentales en su abordaje gracias a que ahora entendemos mucho mejor la enfermedad. Además, sabemos que el cáncer de mama no es una enfermedad única, sino que en realidad existen muchas distintas, cada una de ellas con una serie de características específicas». 

Avanzar en el conocimiento de la biología de este tipo de cáncer ha posibilitado contar con opciones cada vez más precisas que han desembocado en una mejora del pronóstico para las pacientes. Desde el diagnóstico hasta los tratamientos y el posterior seguimiento de la enfermedad, la innovación ha jugado un papel fundamental para conocer cómo evoluciona la enfermedad y ofrecer en cada etapa la opción más adecuada. «Saber cómo se va a comportar en el futuro el tumor dependiendo de su tipo o subtipo está marcando actualmente la línea a seguir en el tratamiento de esta enfermedad», afirma esta experta. 

Metástasis: principal causa de mortalidad

Entre los esfuerzos investigadores de los últimos años destacan los avances que se han producido hacia un mayor conocimiento de las bases moleculares de la metástasis. Esta se produce cuando las células cancerosas se desprenden del tumor original de la mama y colonizan otras partes del cuerpo. Se trata de la principal causa de mortalidad en las pacientes con cáncer de mama. El doctor en biomedicina e investigador en oncología del Hospital del Mar Research Institute Toni Celià-Terrassa, cuyo proyecto ha recibido varias ayudas de las convocatorias CaixaResearch, considera que uno de los principales retos hoy en día es «entender muy bien la inmunología de la metástasis, no solo del tumor en el sitio donde aparece, que es la mama, sino cuando estas células se diseminan a otros órganos; entender que en cada órgano hay un sistema inmunitario y, por tanto, el modo en que el cáncer de mama evita la interacción con el sistema inmune para poder desarrollar terapias específicas para la metástasis».

Un estudio en este ámbito, liderado por el laboratorio del investigador Roger Gomis en el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona) y con financiación de la convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud, ha revelado el mecanismo por el cual la proteína MAF aumenta el riesgo de metástasis en pacientes con cáncer de mama. Esta enzima interactúa con el receptor de estrógenos alterando su función y favoreciendo la propagación de la enfermedad. La relevancia de este hallazgo es enorme porque la proteína MAF es clave en el origen de las metástasis y se podría desactivar farmacológicamente.   

Hay que tener en cuenta que, hoy en día, en los casos en los que el tumor permanece localizado en la mama, las tasas de supervivencia son notablemente elevadas, pues rondan el 85 %. Sin embargo, para las pacientes cuyo tumor se propaga más allá del tejido mamario y forma metástasis, el pronóstico se agrava de manera drástica.   

«La metástasis no sigue un patrón aleatorio», afirma el doctor Gomis. «Sobre todo en el cáncer de mama hormonodependiente, la metástasis va primero al hueso, lo cual ya indica que hay alguna información en la célula tumoral que la dirige hacia el hueso». Trabajos de investigación previos ya habían relacionado la proteína MAF con la resistencia a un tratamiento con bifosfonatos utilizado para prevenir la metástasis del cáncer de mama en el hueso. Tal y como avanza el doctor Gomis, «este descubrimiento representa un paso crítico para una comprensión del modo en que se propaga el cáncer de mama que haga posible prevenir el proceso de metástasis, y abre nuevas oportunidades terapéuticas para las pacientes que no se pueden beneficiar del tratamiento preventivo para evitar que se propague a los huesos».

Asimismo, a través de esta investigación se ha desarrollado el MAF Test, una herramienta predictiva para las pacientes que padecen la enfermedad. «Este test de diagnóstico permite identificar a las pacientes con mayor riesgo de desarrollar metástasis en el hueso y facilita a los oncólogos la toma de decisiones informadas sobre el tratamiento más adecuado en cada caso», detalla este investigador. 

Inmunoterapia: eficacia limitada en mama

La inmunoterapia es uno de los tratamientos con mayor potencial para erradicar tumores. Se trata de un abordaje terapéutico que consiste en estimular el propio sistema inmune del paciente para que pueda combatir mejor las células malignas. Hasta el momento, en cáncer de mama solo está aprobada como tratamiento para el cáncer más agresivo, el triple negativo. Hacer que la inmunoterapia funcione abriría una gran puerta terapéutica para el resto de los subtipos de cáncer de mama y se convertiría en una opción muy buena en los casos más avanzados y con metástasis. 

Hay que recordar que el cáncer de mama metastásico, a pesar de los importantes y continuos avances, todavía no tiene cura en la mayoría de las pacientes. «Hoy en día, la inmunoterapia en cáncer de mama en combinación con quimioterapia ha mostrado una tasa de respuesta con respecto a la quimioterapia sola del 15 % en el mejor de los casos y en pacientes avanzados (enfermedad metastásica) una prolongación de la supervivencia de meses. Esto no deja de ser un avance pero muy modesto, lejos de lo que es el deseo de la práctica clínica y la necesidad sanitaria. Por tanto, debemos entender mejor la biología de la metástasis para averiguar por qué no tenemos mejores respuestas en pacientes con metástasis para diseñar mejores estrategias basadas en la inmunoterapia», afirma el doctor Celià-Terrassa. 

Este investigador y su equipo han desarrollado una nueva nanoterapia basada en ARN mensajero que, combinada con inmunoterapia, activa el sistema inmune del organismo y facilita el reconocimiento de los antígenos presentes en las células tumorales haciéndolas visibles y vulnerables, lo que permite que el sistema inmunitario las reconozca y las destruya. 

Como explica Celià-Terrassa, en este proyecto premiado por la convocatoria CaixaImpulse «han comprobado cómo, a pesar del tratamiento con inmunoterapia, hay células que sobreviven y tienen la capacidad de generar resistencias, un hecho vinculado con su capacidad de ocultarse del sistema inmunitario que les permite evadir la inmunoterapia. Vimos que esta situación se revertía cuando se activaba el gen LCOR en este tipo de células y se ponía en marcha la maquinaria para ser detectadas por el sistema inmunitario». Además, esta terapia podría llegar a sustituir a la quimioterapia que se combina con la inmunoterapia.

De momento se ha validado la eficacia de esta terapia en estudios preclínicos. «El objetivo ahora es realizar todos los pasos necesarios para poder llevar a cabo el primer ensayo clínico en humanos, para lo cual en esta fase el proyecto se centrará en validar la seguridad del nuevo tratamiento en modelos preclínicos. Esto podría llevarse a la práctica clínica, haciendo todos los pasos de forma eficiente, en unos seis o siete años», incide Celià-Terrassa. 

En busca de una diana inmune 

Con el fin de mejorar la eficacia de la inmunoterapia actual en cáncer de mama, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) encabezado por la doctora Eva González Suárez trata de generar terapias para modular la funcionalidad de las células mieloides, unas células del sistema inmunitario que controlan la respuesta inmune antitumoral. «En el laboratorio hemos descubierto que manipulando la proteína RANK modificamos el comportamiento de las células mieloides, y queremos entender cómo hacerlo de forma óptima para atacar el cáncer de mama», explica la investigadora.

La proteína RANK juega un papel clave en el desarrollo de los tumores de mama. Esta proteína, que se localiza en la membrana de las células, cuando se une a su pareja RANKL envía señales que estimulan el desarrollo de la glándula mamaria. El mal funcionamiento de estas proteínas conduce a la multiplicación descontrolada de estas células y, así, al cáncer de mama. 

«Nuestros resultados demuestran que la proteína RANK se expresa en diversos tipos de cáncer de mama, tanto en hormonopositivos como en triples negativos. Pero lo importante no es solo la expresión de la proteína, sino también la activación de su vía de señalización, por lo que es allí en donde enfocamos nuestros esfuerzos. Por ejemplo, hemos visto que RANK parece estar más activa o tener un papel funcional más clave en mujeres menopáusicas, en las que una mayor expresión de la proteína está asociada a una menor supervivencia», matiza. 

El objetivo de esta investigación, apoyada por la convocatoria CaixaResearch de Investigación en Salud, es desarrollar tratamientos que ataquen no solo las células tumorales, sino también su entorno, incluidas las células mieloides. Los fármacos ya existentes contra RANK, utilizados en el tratamiento de la osteoporosis desde 2010, podrían tener efectos en el tumor primario, pero también en las metástasis. «Los resultados de nuestro laboratorio demuestran que los fármacos anti-RANK previenen el cáncer de mama en grupos de mujeres con alto riesgo de desarrollarlo, pero es importante también saber si estos fármacos pueden ser curativos una vez que ya se ha desarrollado el tumor», afirma la doctora González. 

El proyecto ofrece la posibilidad de que RANK pueda constituir una nueva diana inmune en todos aquellos tumores con un componente mieloide (las células mieloides son células inmunológicas que regulan la respuesta inmunitaria). «Uno de los retos de este trabajo es identificar a aquellas pacientes que pueden beneficiarse de tratamientos dirigidos contra la vía de RANK. Por otro lado, debemos generar resultados sólidos, tanto en los modelos animales como en la cohorte de pacientes, que fundamenten nuevos ensayos clínicos necesarios para la aprobación del fármaco como inmunomodulador», apunta. 

Cáncer de mama en el embarazo

Las convocatorias CaixaResearch también dan apoyo a proyectos de investigación destinados a una mejor detección de la enfermedad. Un ejemplo es el proyecto liderado por las investigadoras Ana Vivancos y Cristina Saura, del Vall d’Hebron Instituto de Oncologia (VHIO), focalizado en detectar a partir de la leche materna el cáncer de mama que ocurre durante el embarazo y el posparto, un tipo de tumor que suele ser diagnosticado en estadios avanzados, lo cual empeora su pronóstico.

Se sabe que la leche materna de las pacientes con cáncer de mama contiene ADN derivado de células tumorales (o ctADN). Las pruebas realizadas hasta el momento muestran que en el ADN aislado a partir de la leche materna se encuentran variantes tumorales hasta en un 78 % de los casos. 

A partir de ese descubrimiento, las investigadoras del VHIO trabajan en un ensayo clínico con participación de más de 5.000 mujeres para comprobar la idoneidad de utilizar la biopsia líquida en leche materna como prueba diagnóstica e incluirla en la práctica clínica habitual para lograr una detección más temprana de la enfermedad.